Willard Frank Libby sinh ra tại Grand Valley, Colorado vào ngày 17 tháng 12 năm 1908. Ông là con trai của nông dân Ora Edward Libby và vợ là Eva May (née Rivers). Libby có hai anh em, Elmer và Raymond, và hai chị em Eva và Evelyn. Libby bắt đầu học tập tại một trường học chỉ có hai phòng tại Colorado. Khi năm tuổi, cha mẹ của Libby chuyển đến Santa Rosa, California. Ông đã học tại trường trung học Analy, tại Sebastopol, nơi mà ông tốt nghiệp vào năm 1926. Libby, người đã lớn lên cao 6 feet 2 inch (188 cm), chơi giải bóng đá cho đội bóng của trường trung học.

Năm 1927, ông gia nhập Đại học California tại Berkeley, nơi ông nhận bằng B.S. vào năm 1931, và bằng tiến sĩ của mình vào năm 1933 với việc viết luận án tiến sĩ về " Năng lượng phóng xạ của các nguyên tố thông thường, đặc biệt là samarium và neodymium: phương pháp phát hiện" dưới sự giám sát của Wendell Mitchell Latimer. Độc lập với công trình của George de Hevesy và Max Pahl, ông phát hiện ra rằng các đồng vị sống lâu tự nhiên của samarium chủ yếu phân hủy bởi sự phát xạ của các hạt alpha.

Libby được bổ nhiệm làm Giáo sư tại Khoa Hoá học tại Đại học California vào năm 1933. Ông trở thành trợ lý giáo sư Hóa học ở đó năm 1938. Ông đã dành một khoảng thời gian trong những năm 1930 xây dựng các quầy Geiger tinh vi để đo phóng xạ tự nhiên và nhân tạo. Ông tham gia vào chương của Alpha-Sigma Berkeley năm 1941. Năm đó ông được trao học bổng Guggenheim, và được bầu làm việc tại Đại học Princeton.

Được hưởng học bổng Guggenheim, ông nghiên cứu ở Đại học Princeton hầu hết năm 1941. Sau khi thế chiến thứ hai bắt đầu, ông làm trong dự án Manhattan ở Đại học Columbia chung với nhà hóa học đã đoạt giải Nobel Harold Urey. Libby chịu trách nhiệm về việc khuếch tán khí (gaseous diffusion) trong quá trình làm giàu Urani-235 để chế tạo bom nguyên tử thả xuống Hiroshima.

Năm 1945 ông làm giáo sư ở Đại học Chicago. Năm 1954, ông được bổ nhiệm làm ủy viên trong Ủy ban nguyên tử năng Hoa Kỳ (U.S. Atomic Energy Commission). Năm 1959, ông làm giáo sư hóa học ở Đại học California tại Los Angeles cho tới khi nghỉ hưu năm 1976. Ông dạy hóa học các sinh viên năm thứ nhất từ năm 1959 tới 1963 (theo truyền thống của Đại học là một giáo sư thâm niên dạy lớp này). Ông làm giám đốc Viện Địa vật lý và Vật lý hành tinh (IGPP) của Đại học California trong nhiều năm, kể cả thời kỳ phi thuyền đáp xuống Mặt Trăng.